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Strahlenbiologie


Biological indication and dosimetry of chronic exposure

Es fehlen valide Daten über die Langzeitfolgen von akuten Strahlenunfällen sowie chronischen Strahlenexpositionen. Ebenso wenig gibt es korrelierende Daten zu Dosis-Wirkungs-Beziehungen und zum Verlauf des akuten Strahlensyndroms.
Das Ziel des Forschungsvorhabens besteht in der Identifizierung von biologischen Markern einer chronischen externen und/oder internen Strahlenexposition sowie der Entwicklung biologischer Dosimetriesysteme zur Dosisabschätzung nach chronischer Strahlenexposition.

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Multimodale Bildgebung als diagnostisches Verfahren bei der Detektion, Lokalisation und prognostischen Abschätzung einer Exposition mit ionisierender Strahlung

Eine individuelle in-vivo-Detektion der Auswirkungen ionisierender Strahlung und eine ebenso individuelle Abschätzung der Regenerationsfähigkeit des Gewebes ist bislang mit keiner der bekannten diagnostischen Methoden möglich. Der Nachweis des Strahlenschadens „vor-Ort“ im Organismus, die individuelle Ausprägung eines etwaigen akuten Strahlensyndroms und eine damit einhergehende Prognose ist derzeit nicht möglich.
Ziel ist es, ein bildgebendes Verfahren zu entwickeln, das individuell Schwere und Lokalisation des Strahlenschadens bei strahlenexponierten Personen untersuchen kann. Durch die neueste Entwicklung der nuklearmedizinischen multimodalen Bildgebung ist hier die Möglichkeit gegeben, die Effekte ionisierender Strahlung (hier Apoptose) sowie die Proliferation des gesunden Gewebes mit Hilfe nuklearmedizinischer PET-Bildgebung darzustellen. Grundlegende Daten sollen am Tiermodell (Maus) gewonnen werden. Anhand von standardisierten Ganz- und Teilkörperbestrahlungsserien sowie vorangehender Messungen der Basisnuklidverteilungen an unbestrahlten Tieren sollen fundamentale Datensätze als Beleg für die Wirksamkeit der Methode gewonnen werden.

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Analyse der dizentrischen Chromosomenfragmente nach Strahlenexposition

Die Analyse dizentrischer Chromosomen ist der international anerkannte zytogenetische Goldstandard der Biodosimetrie. Die Methode dient zum einen dem Nachweis einer akzidentellen Exposition von Soldaten/Personen mit ionisierenden Strahlen und zum anderen der Rekonstruktion der individuellen absorbierten Dosis. Im Falle einer Hochdosis-Bestrahlung (>1 Gy) ist eine individuelle, schnelle und aussagekräftige Dosimetrie erforderlich, um die medizinische Behandlung zu optimieren. Nach einer (potenziellen) Niedrigdosis-Bestrahlung (<1 Gy, keine Behandlung notwendig) sind verlässliche Dosisangaben notwendig, um den Betroffenen über das mit der Strahlenexposition verknüpfte Krebsrisiko aufzuklären bzw. bei Personen, die glauben, unter Umständen bestrahlt worden zu sein (sog. „worried well“), eine Exposition auszuschließen.
Ziel des Vorhabens ist die Etablierung inklusive weitgehender Automatisierung der Methode und Verwendung des Dic-Assays zur individuellen biologischen Dosimetrie.

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Untersuchung strahleninduzierter Genexpressionsänderungen biologischer Prozesse (Zelltod, Zellproliferation, Reparatur) mit Hilfe eines dafür entwickelten QPCR-basierten Genexpressionsarrays

Biologische Parameter wie die Untersuchung chromosomaler Aberrationen (Dic-Assay) sind zur Abschätzung einer absorbierten Dosis geeignet. Die Auswertung des Assays ist jedoch sehr zeitaufwendig. Durch weitere sehr schnelle und spezifische Verfahren soll der Dic-Assay ergänzt werden.
Das Ziel ist die Suche nach strahleninduzierten „gene targets“, die eine Aussage zum Strahlenschaden/Dosis zulassen.

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Zelluläre und molekulare Aspekte der Aktivierung von Kontrollpunkten („checkpoints“) im Zellzyklus nach Bestrahlung

Die Strahlenreaktion der Zelle wird durch ein äußerst komplexes intrazelluläres Netzwerk von Regelmechanismen gesteuert. Ein wesentlicher Aspekt dieser Strahlenantwort ist eine Umorganisation der Zellzyklusprogression. Die beteiligten Komponenten, deren Funktion und Zusammenwirken sind zum Teil noch nicht bekannt.
Ziel des Projektes ist es, Komponenten der zellulären Strahlenreaktion zu charakterisieren und zu quantifizieren und insbesondere deren Funktion bei der Strahlenantwort der Zelle experimentell zu ermitteln.

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Analyse der Rolle von Mastzellen bei der Entstehung der kutanen Strahlenreaktion

Mastzellen sind wichtige Effektorzellen des Immunsystems. Sie speichern intrazellulär ein breites Spektrum an Granula-assoziierten Mediatoren, welche freigesetzt werden und somit die Immunantwort modulieren können. Die nach Exposition humaner Haut mit ionisierender Strahlung signifikant erhöhte Anzahl von Mastzellen kann einen entscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Strahlenspätschäden haben. Die Reaktion von Mastzellen auf ionisierende Strahlung und daraus resultierende Effekte auf Hautzellen (Fibroblasten und insbesondere Keratinozyten) sind noch weitgehend ungeklärt.
Ziel ist die Klärung der Pathogenese der Strahlenreaktion von Mastzellen und deren Bedeutung bei strahleninduzierten Entzündungsprozessen und der Entstehung von Strahlenspätschäden in der Haut sowie die Evaluierung der therapeutischen Beeinflussung der kutanen Strahlenreaktion.

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Radioepidemiologische Untersuchung prognostischer Parameter des Verlaufs der akuten Strahlenkrankheit unter Verwendung des Datenbanksystems SEARCH

Das akute Strahlensyndrom ist in Verlauf und Ausprägung von erheblichen interindividuellen Schwankungen geprägt. Eine genaue Dosisbestimmung ist außerdem initial nach einer akzidentellen Strahlenexposition nur in den seltensten Fällen durchführbar. Zur Planung therapeutischer Maßnahmen stehen dem behandelnden Arzt somit meist ausschließlich klinische Befunde und Symptome zur Beurteilung des Verlaufs von strahlenbedingten Gesundheitsstörungen zur Verfügung. Die Beurteilung des Verlaufs und die Planung notwendiger therapeutischer Maßnahmen müssen jedoch insbesondere unter Einsatzbedingungen so früh wie möglich erfolgen und sich auf die zur Verfügung stehenden Befunde stützen. Für die Planung und Durchführung der ersten medizinischen Versorgung von Strahlenunfallpatienten kann also initial nicht auf genügend genaue physikalische Dosisabschätzungen bzw. Ergebnisse spezialdiagnostischer Verfahren zurückgegriffen werden. Mit Hilfe von Verfahren zur Abschätzung des Verlaufs der Strahlenkrankheit auf der Basis von verfügbaren klinischen Symptomen und Befunden könnte die Versorgung von Strahlenunfallpatienten zu Beginn verbessert werden.
Ziel ist das Identifizieren von prognostischen Parametern aus klinischen Befunden und Symptomen nach akzidenteller Strahlenexposition zur Beurteilung des Verlaufs von strahlenbedingten Gesundheitsstörungen und zur Planung notwendiger therapeutischer Maßnahmen.

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Einfluss von ionisierender und UV-Strahlung auf Mediatorzellen des Immunsystems

Niedrige Dosen (< 1 Gy) von ionisierender Strahlung haben einen modulierenden Effekt auf die Expression von Adhäsionsmolekülen. Die pathophysiologischen Mechanismen, die in strahlenexponierten Zellen bei der Zell-vermittelten Immunität und der Rekrutierung von DNA-Reparaturmechanismen eine Rolle spielen, sind jedoch noch unbekannt. Zudem gibt es bisher nur wenige Informationen über die „Schutzfunktionen“ bzw. Toleranz der zellulären Immunität gegenüber Strahlenexposition.
Mit Hilfe von vergleichenden Untersuchungen zum Einfluss von UV- und ionisierender Strahlung niedriger Dosis auf Zellen der frühen Immunantwort (Mediatorzellen) sollen regulatorische Unterschiede charakterisiert werden und die beteiligten pathophysiologischen Mechanismen zum Verständnis der intrazellulären Signaltransduktionswege aufgeklärt werden. Im Rahmen dieses Projektes werden potenzielle Proteinbiomarker identifiziert, die in der Biodosimetrie Anwendung finden können.

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Entwicklung eines Unterstützungssystems für die Entscheidungsfindung im Medizinischen ABC-Schutz nach Inkorporation von radioaktiven Stoffen

Die geforderte „reach-back capability“ der Task Force Medizinischer A-Schutz stellt die Experten vor die Aufgabe, Wissen und Expertise zur Beratung für das medizinische Strahlenunfallmanagement unmittelbar bereitzuhalten. Bei Inkorporation radioaktiver Stoffe sind diese in den normalen Metabolismus eingebunden und werden in unterschiedlichen Organen deponiert. Um die Strahlendosis nach Ganzkörperbestrahlung oder nach Bestrahlung einzelner kritischer Organe nach Inkorporation abzuschätzen, ist es erforderlich, neben Aktivitätsmessungen (inkorporierte Aktivität) auch dynamische Modelle für den Stoffwechsel von unterschiedlichen Isotopen zu entwickeln. Damit wird frühzeitig eine kritische Vorhersage zum Überleben bzw. kurz-, mittel- oder langfristigen Schäden möglich und entsprechende Therapien sowie gezielte Gegenmaßnahmen wie die Dekorporation radioaktiver Stoffe können bestimmt werden. In vielen Fällen ist eine schnelle Entscheidung hierüber lebenswichtig. Berechnungen dieser Art können auch für eine retrospektive Dosimetrie effektiv genutzt werden, um Strahlenrisikofaktoren abzuschätzen. Diese Fähigkeit stellt auch im Rahmen der Task Force ein effektives Hilfsmittel für Entscheidungen dar.

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Dosisabschätzung sowie Ermittlung einer Gensignatur zum Nachweis strahleninduzierter Schilddrüsentumore

Ionisierende Strahlung induziert u.a. Schilddrüsentumore (SD). In Vorversuchen konnte gezeigt werden, dass SD-Tumoren, die nach einem Strahlenunfall entstanden sind, eine eindeutige genetische Signatur aufweisen. Anhand des Genexpressionsmusters lassen sich diese von nicht strahleninduzierten SD-Tumoren unterscheiden. Die Beeinflussung der Expression differenziell exprimierter Gene könnte die unterschiedliche klinische Charakteristik strahleninduzierter SD-Karzinome und de novo Karzinome erklären.
Ziel ist es, die an lediglich 11 strahleninduzierten Schilddrüsentumoren durchgeführten vorläufigen Genexpressionuntersuchungen an einem erweiterten Kollektiv post-Chernobyl-Exponierter mit Schilddrüsentumoren zu untersuchen und als Folgeschritt eine Dosisabhängigkeit zu prüfen.

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Untersuchung von Vollblutproben nach Strahlenexposition zur Dosisabschätzung sowie Ermittlung einer mit dem Strahlenschaden korrelierenden Gensignatur

Strahlendosen im Bereich von >1 Gy können zu akuten Schäden verschiedener Organsysteme führen. Das hämatopoetische System gilt als besonders strahlenempfindlich. Auch andere Organsysteme sind mit steigender Dosis betroffen (z.B. kardiovaskuläres System, Gastrointestinaltrakt, neurovaskuläres System und Haut). Die auftretenden Symptome werden zur Akuten Strahlenkrankheit (ASK) subsumiert.
Ziel ist die Untersuchung von Genexpressionen in Vollblutproben nach Bestrahlung zur Abschätzung absorbierter Dosen und zur Vorhersage akuter Strahlenschäden im Sinne einer Frühdiagnostik der ASK.

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Analyse der symmetrischen Translokationen nach Strahlenexposition

Ionisierende Strahlung (z. B. Röntgenstrahlung, Gammastrahlung) kann Chromosomenschäden im Menschen verursachen. Biodosimetrie bedeutet den Nachweis und ggf. die Quantifizierung einer individuell absorbierten Strahlendosis mittels biologischer Indikatoren. Die Analyse reziproker Translokationen in peripheren Blutlymphozyten dient der Analyse akuter oder chronischer und bereits länger (bis zu Jahrzehnten) zurückliegender Expositionen.

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Cytokinese-Block-Mikrokern-Analyse (CBMN): Automatisierte Auswertung der Mikrokerne

Ionisierende Strahlung (z. B. Röntgenstrahlung, Gammastrahlung) kann Chromosomenschäden im Menschen verursachen. Biodosimetrie bedeutet den Nachweis und ggf. die Quantifizierung einer individuell absorbierten Strahlendosis mittels biologischer Indikatoren. Die Analyse von Mikrokernen in peripheren Blutlymphozyten mit automatisierter Auswertung dient in diesem Rahmen der Analyse individueller, akuter Strahlenexpositionen, vor allem bei einem sehr hohen Probenaufkommen.

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Untersuchung zur Automatisierung des DNA-Reparatur-Focus Assays zum schnellen Nachweis einer Strahlenexposition

Die Bildung von DNA-schadensabhängiger Histon-Phosphorylierung im Zellkern ist eine bekannte Konsequenz einer Strahlenexposition. Ziel ist zu untersuchen, ob die automatische Analyse von mikroskopischen Foci des phospho-H2AX Histons als zuverlässige und schnelle Methode für den Nachweis einer akzidentellen Strahlenexposition dienen kann. Dies dient zur Vorbereitung auf Massenszenarien.

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Entwicklung eines Schnelltests zum Nachweis von Strahlenschäden im Blut unter Verwendung des Protein-Markers gamma-H2AX als in-vitro-Diagnostikum

Die Einwirkung ionisierender Strahlen hat eine direkte Schädigung des Erbgutes zur Folge. Erbgutschädigungen, denen DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) zugrunde liegen, können stochastische Schäden beim Betroffenen auslösen und sind als Indikatoren für die Einwirkung von ionisierenden Strahlen von Interesse. Die Phosphorylierung des Histons H2AX folgt unmittelbar nach Entstehen von DSBs/Erbgutschäden und bleibt für einige Stunden bestehen. Demnach ist diese Veränderung zum Akutnachweis von Expositionen gegenüber ionisierenden Strahlen geeignet.
Eine Machbarkeitsstudie zur Entwicklung eines feldtauglichen Schnelltests konnte positiv beendet werden. Die weitere Entwicklung eines Schnelltests zur Einwirkung von ionisierenden Strahlen anhand der Höhe von phospho-H2AX Werten im peripheren Blut ist Ziel des Vorhabens.

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Stand vom: 02.12.13


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